西安交通大學第一附屬醫院呂毅教授團隊研究表明男性比女性肝纖維化發病率更高
本刊訊（通訊員劉炳圻）近日，西安交通大學第一附屬醫院呂毅教授、張諝豐教授團隊在Journal of Hepatology上發表題爲《Y染色體性別決定基因促進肝纖維化，並致其病理生理過程中性別二態性表現》（“Sex-determining region Y gene promotes liver fibrosis and accounts for sexual dimorphism in its pathophysiology”）的文章。該研究延續了團隊在肝臟疾病性別差異機制研究的成果，首次揭示Y染色體及其編碼基因是導致男性相較於女性肝纖維化發病率更高、進展更快的關鍵遺傳因素。這項研究由西安交通大學第一附屬醫院精準外科與再生醫學國家地方聯合工程中心完成，通信作者爲肝膽外科呂毅教授和張諝豐教授，第一作者爲西安交通大學外科學博士研究生武曉寧。
研究團隊應用小鼠模型再現了肝纖維化性別差異的臨牀現象。在未去勢和去勢的小鼠肝纖維化模型中，均發現雄性小鼠相比雌性小鼠更容易出現毒素或膽汁淤積引起的肝纖維化。通過對Y染色體特異性表達的衆多候選基因進行分析，發現男性性別決定基因SRY在雄鼠肝纖維化模型和男性肝纖維化標本中呈現最顯著上調。此外，通過構建SRY敲入（KI）、敲除（KO）和SRYKI/PDGFRαKO鼠模型，證實：與年齡和性別匹配的對照小鼠相比，SRYKI小鼠的肝纖維化加重，而SRYKO小鼠在膽管結紮術或給藥四氯化碳後的肝纖維化減輕。機制研究中，體內和體外研究都表明，肝細胞中的SRY可以轉錄調節PDGFRα的表達，促進高遷移率組框1（HMGB1）的釋放和隨後的星狀細胞激活。在SRYKI小鼠中敲除PDGFRα或用SRY抑制劑DAX1治療可消除SRY誘導的HMGB1分泌和肝纖維化。因此，SRY是一種強促纖維化因子，可解釋肝纖維化的性別差異，提示其作爲預防和治療該疾病的潛在性別特異性治療靶點的關鍵作用。